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À 16 ans, le Prix d'Art Dramatique au Conservatoire National de Région de Nice en poche, Dominique Guillo s'installe à Paris et intègre la classe supérieure du Cours Jean-Laurent Cochet. Après quatre années, il décroche le concours de la classe libre du Cours Florent, avec Francis Huster comme professeur.

L'Effet Papillon S'ensuit une trentaine de pièces de théâtre, dont L'Avare qu'il jouera mille fois, La Nuit de Valognes, première pièce d'Éric-Emmanuel Schmitt, Les Héritiers d'Alain Krief, et dernièrement L'Effet Papillon, de Stéphan Guérin-Tillié et Caroline Duffau au Théâtre Marigny.
Également chanteur, Dominique Guillo tient aux côtés de Francis Lalanne le rôle principal de la comédie musicale Mégalopolis de Herbert Pagani, au Bataclan. Mégalopolis
Le Rêve d'Esther 1993 est l'année de sa révélation sur le petit écran. Aux côtés de Macha Méril, il interprète sous la direction de David Delrieux le rôle principal du téléfilm Le Don sur France 2. Dominique Guillo est ensuite présent dans de prestigieux téléfilms comme Le rêve d'Esther, ou la saga Les Moissons de l'Océan de François Luciani.
Au cinéma, il obtient le prix du Meilleur Jeune comédien pour son interprétation dans Bruits d'Amour de Jacques Otmezguine, et est le rôle principal des Insaisissables, dernier long métrage de Christian Gion. Les Insaisissables
La Crim' Sa popularité explose en 1998 avec l'arrivée sur France 2 du Lieutenant Siskowski, pour 78 épisodes de la série La Crim'. Cette série a été diffusée avec succès pendant huit ans.
En 2007, il tourne pour M6 la série Suspectes avec Ingrid Chauvin, puis en 2008, il est remarqué avec son rôle touchant d'instituteur des années trente dans Terre de Lumière, la série d'été de France 2 réalisée par Stéphane Kurc. Suspectes
Victor Sauvage En 2010, il partage avec Jean-Luc Reichmann l'affiche de la série Victor Sauvage sur TF1. Il y interprète le rôle d'un vétérinaire et patron de réserve naturelle.
Parallèlement à sa carrière de comédien et de chanteur, Dominique Guillo passe derrière la caméra. Il réalise neuf épisodes de La Crim' pour France 2, deux courts-métrages dont un, Comme un Silence, plusieurs fois primé, et à la demande d'M6 quatre épisodes de Duval et Moretti, l'adaptation française de Starsky et Hutch. Duval et Moretti
Avenue Q Dominique Guillo se lance en 2011 dans la préparation d'une comédie musicale importée de Broadway, Avenue Q, qui est jouée depuis février 2012 à Bobino. Il en assure la mise en scène, l'adaptation française étant signée de Bruno Gaccio.